先天遺傳

法布里病可有哪些常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)？
法布里病是一種累及多器官、多系統(tǒng)的疾病。由于 α-GalA 底物 GL3 的沉積是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程，因此法布里病的臨床表現(xiàn)也隨著年齡的變化而有所不同：

面容：男性患者多在 12～14 歲出現(xiàn)特征性的面容，表現(xiàn)為眶上嵴外凸，額部隆起和嘴唇增厚。

神經(jīng)系統(tǒng)：


約有 72% 的患者可出現(xiàn)神經(jīng)疼痛，常被描述為足底和手掌難以忍受的燒灼感并放射到四肢近端，這種劇烈的神經(jīng)性疼痛或肢體疼痛，可能由應(yīng)激、極熱或極冷以及強(qiáng)體力活動(dòng)誘發(fā)。平均的發(fā)病年齡約為 10 歲；

此外，還可以出現(xiàn)少汗或無(wú)汗，嚴(yán)重的自主神經(jīng)損害可導(dǎo)致血壓調(diào)節(jié)障礙，出現(xiàn)暈厥。

少數(shù)患者出現(xiàn)顱神經(jīng)損害表現(xiàn)，如感音神經(jīng)性耳聾等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)一般為早發(fā)卒中，以短暫性腦缺血發(fā)作( TIA )或缺血性卒中常見(jiàn)，表現(xiàn)為偏癱、偏盲、眩暈、共濟(jì)失調(diào)和構(gòu)音障礙等，非特異性癥狀包括注意力不集中、頭痛、認(rèn)知功能障礙等。


皮膚血管角質(zhì)瘤：常見(jiàn)于經(jīng)典型患者，表現(xiàn)為皮膚小而凸起的紅色斑點(diǎn)，多分布于「坐浴」區(qū)，即生殖器、陰囊、臀部和大腿內(nèi)側(cè)，血管角質(zhì)瘤的數(shù)量和分布范圍可隨著病程進(jìn)展而增加。部分患者可出現(xiàn)嘴唇增厚或蒜頭鼻等表現(xiàn)。約 70% 的患者可出現(xiàn)以上皮膚表現(xiàn)，平均的發(fā)病年齡約為 17 歲。

眼：主要表現(xiàn)為結(jié)膜血管迂曲、角膜渦狀混濁、晶狀體后囊混濁、視網(wǎng)膜血管迂曲，嚴(yán)重者可導(dǎo)致視力降低甚至喪失。

胃腸道：多表現(xiàn)為腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、胃腸道吸收不良和便秘等。50%～70% 的患者會(huì)出現(xiàn)這些表現(xiàn)，通常在 40 歲之前出現(xiàn)。

腎臟：早期表現(xiàn)為夜尿增多、多尿、遺尿，隨病程進(jìn)展出現(xiàn)蛋白尿甚至達(dá)腎病綜合征水平、血肌酐升高，一般在 30 歲左右出現(xiàn)尿毒癥。此外，也可有血尿等表現(xiàn)。

心臟：多為疾病的晚期表現(xiàn)，平均發(fā)病年齡約為 42 歲，常見(jiàn)肥厚性心肌病(主要表現(xiàn)為左心室肥厚)，外周動(dòng)脈受累可引起高血壓，也可出現(xiàn)心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病、主動(dòng)脈瓣和二尖瓣異常以及傳導(dǎo)異常。部分男性患者心臟受累可能是惟一癥狀。

呼吸系統(tǒng)：表現(xiàn)為慢性支氣管炎、呼吸困難、喘息等阻塞性肺功能障礙，吸煙可加重。

骨骼系統(tǒng)：青年及成人患者中骨質(zhì)疏松較常見(jiàn)，多見(jiàn)于腰椎及股骨頸。

精神疾病：常見(jiàn)，表現(xiàn)為抑郁、焦慮。

本病雖有許多特征性表現(xiàn)，但臨床誤診10年以上者并不少見(jiàn)一般來(lái)講fabrys病患者的發(fā)病年齡在兒童晚期或青少年早期男性發(fā)病女性為攜帶者或輕癥患者，B型和aB型血型者發(fā)病早且較嚴(yán)重患者，平均存活年齡為50歲女性基因攜帶者的生存，年齡較長(zhǎng)約70歲死因，主要是腎衰或心腦血管并發(fā)癥。由于fabrys病患者神經(jīng)酰胺三己糖苷的正常分解代謝所需的溶酶體酶α-半乳糖苷酶a功能缺乏或活力降低糖鞘脂代謝存在障礙致使脂質(zhì)分解代謝過(guò)程中神經(jīng)鞘脂類，主要為腦胺三已糖苷(ceramidetrihexosidecth)在全身各種組織中廣泛沉積，如血管內(nèi)皮與平滑肌的細(xì)胞內(nèi)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)元周圍神經(jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)節(jié)皮膚眼胃腸道、心臟腎臟等，因此臨床癥狀表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害，有時(shí)以某一系統(tǒng)癥狀為主通常依據(jù)臨床表現(xiàn)、特征性體征以及陽(yáng)性家族史活檢組織以及培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞內(nèi)α-半乳糖苷酶活性低下等明確診斷并不困難。如果臨床表現(xiàn)提示為α-半乳糖苷酶a缺陷通過(guò)測(cè)定從外周血分離出來(lái)的白細(xì)胞中該酶的濃度可助診斷。半合子患者幾乎無(wú)酶的活性。如果該酶活性達(dá)正常人6%~20%則可無(wú)臨床癥狀在雜合子，該酶活性水平介于正常人和半合子之間。測(cè)定白細(xì)胞中α-半乳糖苷酶a活性不是辨別攜帶者的敏感方法辨別攜帶者最好是測(cè)定尿中?；拾贝茧p半乳糖化物和三羥化物濃度。測(cè)定培養(yǎng)的羊膜細(xì)胞α-半乳糖苷酶a水平可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。只有很少的貯積疾病有與法布里病一樣的腎臟病變和貯積物的分布。腎小球小管上皮細(xì)胞空泡形成無(wú)特異性，但包涵體超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有診斷意義。在考慮為本病且有癥狀的男性患者如包涵體分布廣泛且受累細(xì)胞中包涵體數(shù)目眾多，尤其是在腎小球的上皮細(xì)胞中，應(yīng)考慮本病診斷尿沉渣發(fā)現(xiàn)含有典型包涵體和游離髓磷脂體的完整細(xì)胞，對(duì)診斷有重要價(jià)值。

什么情況下需要懷疑法布里病的可能？
對(duì)具有以下提示 Fabry 病診斷的臨床特征的男性或女性應(yīng)評(píng)估 Fabry 病，尤其是：

間歇性肢端劇烈疼痛(即手指或腳趾等處感覺(jué)異常)；
皮膚血管病變(血管角皮瘤)；
排汗減少(少汗)；
成年早期出現(xiàn)病因不明的左室肥厚；
成年早期出現(xiàn)病因不明的腦卒中；
成年早期出現(xiàn)病因不明的 CKD；
偶然發(fā)現(xiàn)多發(fā)性腎竇囊腫。

如何有效診斷法布里病？
基因診斷是法布里病的金指標(biāo)，可通過(guò)提取外周血 DNA 或 RNA 或提取頭發(fā)毛囊 DNA 進(jìn)行 GLA 基因檢測(cè)。
在明確確定了家族史和典型表型的情況下，如果男性的白細(xì)胞或血漿 α-GalA 活性較低，則通常可以確診。對(duì)于女性攜帶者，需要進(jìn)行 α-GalA 基因突變分析以做出診斷。
為診斷法布里病，需要做哪些檢查？
除了一般的常規(guī)檢查之外，還需要行 α-GalA 酶活性檢測(cè)，血、尿 GL3 和血漿脫乙?；?GL3（lyso-GL3）測(cè)定，病理檢查及基因檢測(cè)。

α-GalA 酶活性檢測(cè)：男性患者血液中的酶活性常明顯下降，可通過(guò)酶活性檢測(cè)確診；30% 的女性患者的酶活性可在正常范圍內(nèi)。

血、尿 GL3 和血漿脫乙?；?GL3（lyso-GL3）測(cè)定：可作為法布里病的一項(xiàng)生化診斷指標(biāo)，較酶活性檢測(cè)敏感性高，其中血漿 lyso-GL3 檢測(cè)的敏感性較血、尿 GL3 更高；

病理檢查：可獲取腎臟、皮膚、心肌或神經(jīng)組織，有助于疾病診斷。

法布里病應(yīng)該與哪些疾病進(jìn)行鑒別？

疼痛：需要與生長(zhǎng)痛、幼年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、雷諾綜合征、其他原因?qū)е碌母杏X(jué)神經(jīng)病、紅斑肢痛癥等鑒別；

消化道癥狀：需要與胃腸炎、消化不良、腸易激綜合征等鑒別；

皮膚血管角質(zhì)瘤：與過(guò)敏性紫癜或其他皮疹進(jìn)行鑒別。

蛋白尿、腎功能異常：于原發(fā)性腎小球腎炎或其他繼發(fā)性腎小球疾病進(jìn)行鑒別；

心臟受累：其他原因?qū)е路屎裥孕募〔?、心律失常、心功能不全進(jìn)行鑒別；

腦部受累：其他因素導(dǎo)致的早發(fā)腦卒中和白質(zhì)腦病進(jìn)行鑒別；

角膜渾濁：與胺碘酮和氯喹治療引起的角膜渾濁進(jìn)行鑒別。

得了法布里病應(yīng)該去哪個(gè)科就診？
因?yàn)榉ú祭锊∈且粋€(gè)累及多系統(tǒng)的疾病，可根據(jù)患者本人出現(xiàn)的癥狀，可分別至皮膚科，心內(nèi)科，腎內(nèi)科等相關(guān)科室就診。
法布里病應(yīng)該如何治療？
Fabry 病的治療重點(diǎn)在于補(bǔ)充缺失或不足的酶(α-GalA)。主要分為特異性治療和非特異性治療：

非特異性治療：主要是針對(duì)各臟器受累情況給予相應(yīng)的處理，如應(yīng)用腎素-血管緊張素系統(tǒng)( RAS )抑制劑治療存在 Fabry 病的高血壓患者；對(duì)慢性腎臟病患者的并發(fā)癥給予標(biāo)準(zhǔn)治療，并在需要時(shí)進(jìn)行透析和/或移植等。；

特異性治療：


酶替代治療（enzyme replacement therapy,ERT），即利用基因重組技術(shù)體外合成 α-GalA 替代體內(nèi)缺陷的酶治療法布里病。

多個(gè)隨機(jī)對(duì)照及開(kāi)放擴(kuò)展臨床試驗(yàn)結(jié)果均顯示重組人類 α-GalA 替代治療法布里病可減少患者細(xì)胞內(nèi) GL3 的沉積，有效減輕患者的肢端疼痛、胃腸道癥狀，改善心肌肥厚，穩(wěn)定腎功能，從而改善患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。

目前已研制出兩種重組人α-GalA：α半乳糖苷酶和β半乳糖苷酶。但目前花費(fèi)較高。


哪些情況下可以采取酶替代治療（ERT）？
以下情況應(yīng)積極采取 ERT 治療：

對(duì)于存在腎臟表現(xiàn)的經(jīng)典型 Fabry 病男性患者[即，α- 半乳糖苷酶 A(α-GalA)水平非常低或檢測(cè)不到]，應(yīng)積極采取 ERT 治療；

對(duì)于無(wú)癥狀的經(jīng)典型 Fabry 病男性患者，一旦明確診斷，應(yīng)立即開(kāi)啟 ERT 治療。

對(duì)于存在 Fabry 病所致終末期腎病( ESRD )的患者(包括進(jìn)行了腎移植的患者)，建議盡早開(kāi)啟 ERT 治療；

對(duì)于存在大量非腎臟表現(xiàn)的 Fabry 病患者，一旦確診，立即開(kāi)始 ERT 治療；

對(duì)于無(wú)癥狀女性攜帶者或存在非經(jīng)典型表現(xiàn)的男性(即，α-GalA 處于臨界水平)，由于 ERT 獲益不明確、花費(fèi)較高及存在治療負(fù)擔(dān)，建議根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行 ERT。
目前還有更好的疾病治療方法嗎？
酶增強(qiáng)治療是一種新的特異性治療，通過(guò)改善酶的活性來(lái)治療，目前脫氧半乳糖野尻霉素（DGJ）已經(jīng)完成 II 期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示其可提高部分突變患者的酶活性，且具有很好地安全性，缺點(diǎn)是該治療對(duì)突變有選擇性。具體來(lái)說(shuō)，只能針對(duì)某些基因突變的患者。此外，一些新的治療方式如底物降解法、蛋白穩(wěn)定性調(diào)節(jié)治療，基因治療等正在研究中。

如何減少下一代患病的概率？

確診法布里病的患者需要進(jìn)行詳細(xì)的家系調(diào)查，所有的患者均需要給予相應(yīng)的遺傳咨詢，對(duì)成年的高風(fēng)險(xiǎn)女性進(jìn)行雜合子檢測(cè)。

對(duì)于需要生育的男性患者，建議生育兒子可避免突變基因的遺傳，在孕 3 月前進(jìn)行性別鑒定即可，對(duì)于需要生育的女性患者，則需要進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

在懷孕 11 周左右取胎兒絨毛或在懷孕 18 周左右取羊水進(jìn)行羊水細(xì)胞 GLA 基因檢測(cè)或 α-GalA 酶活性檢測(cè)。